三门峡铝皮保温 失眠治疗的新策略: 从全脑镇静到抑制过度觉醒全新机制改善睡眠

郭治彬 教授 南昌大学一附属医院心内科主任医师、硕士生导师

一、睡眠-觉醒周期受昼夜节律和稳态机制调节：

1、环境光、社会行为 “授时因子”，通过视网膜的内在光敏视网膜神经节细胞（ipRGCs）感知光信号后传递到视交叉上核，同步昼夜节律。

2、内稳态：日间清醒时间积累“睡眠压力”在进入睡眠前达到峰值。

3、大脑和外周组织的“时钟网络” 与环境和行为相互作用，促使睡眠在黑夜期间发生。

4、失眠主要原因：昼夜节律系统、内稳态与期望/所需的睡眠-觉醒时间之间的错位。

二、GABA和食欲素对失眠障碍有重要作用

1、GABA：

丘脑、下丘脑、海马体、基底神经节和脑干中的神经元产生的γ-氨基丁酸 （GABA），能够促进睡眠。GABA是促进睡眠广泛的神经递质,通过其三种受体（A、B、C）发挥生理作用，GABA受体激动剂通过激活下丘脑睡眠中枢的GABA来增强睡眠驱动力，从而引起大脑的全面抑制。

2、食欲素：

视交叉上核通过光线介导，刺激食欲素的释放，投射到所有觉醒神经递质中枢，通过对多种唤醒神经递质的影响间接调控觉醒。

食欲素是下丘脑产生的神经肽，与食欲素受体1(OX1R)和食欲素受体2(OX2R)结，使大脑觉醒 “开关” 打开，使机体处于活跃清醒状态, 过高的食欲素水平是导致失眠过度觉醒状态的原因。

三、日间功能受损主要表现：

失眠扰夜，休息难安，倦意缠日，精神不振，思睡、疲劳、情绪障碍、躯体不适、认知障碍等，显著降低患者的生活质量，日间功能受损为失眠患者的生活带来多方位不利影响。

四、治疗药物：

（一）、苯二氮卓受体激动剂（BZRAs）：

1、苯二氮卓类药物：（1）艾司唑仑和咪达唑仑主要用于诱导和维持睡眠（催眠）。

（2）地西泮（安定）、阿普唑仑、劳拉西泮等主要用于抗焦虑、镇静、肌肉松弛。

2、非苯二氮卓类药物（Z 药物）：唑吡坦（思诺思）和右左匹克隆主要用于治疗失眠，特点是起快，对睡眠结构的影响和依赖较苯二氮卓类药物更低。

苯二氮卓类药物 和非苯二氮卓类药物（Z 药物）都是 GABAA 受体的正变构调节激动剂，通过全脑镇静作用发挥催眠应，会干扰睡眠结构，通常不能充分解决维持睡眠的问题，并且随着时间的移有疗降低的风险，长期使用有一定的成瘾、耐受、戒断症状、次日残余应，日间功能受损，滥用风险较高，因此，在我国被列入《精神药品品种目录》管制，需医生用精神类处方。

（二）、达利雷生（Daridorexant Hydrochloride Tablets）：

1、达利雷生作用机制：

达利雷生是一种食欲素双受体拮抗剂（DORAs），阻碍食欲素与其受体结，从而抑制过度觉醒，在促进睡眠的同时改善睡眠维持。

食欲素是下丘脑产生的神经肽，与食欲素受体1(OX1R)和食欲素受体2(OX2R)结，使机体处于活跃清醒状态，使大脑觉醒 “开关” 打开。达利雷生阻断食欲素对受体的激活，使大脑觉醒 “开关” 关闭，从而抑制过度觉醒改善睡眠。

达利雷生均衡强抑制OX1R和OX2R，除了减少觉醒之外，还有助于减少焦虑和压力本身——即由于失眠而产生的焦虑、情绪改变、交感神经过度激活和认知障碍。

IC50 hOX1R

IC50 hOX2R

达利雷生

1.9 nM

2.6 nM

莱博雷生

6.1 nM

这是 漂在一座城 原创的

3.搞笑漂亮女同事冷笑话，一天，我问一漂亮女同事：“你能给我解释下，设备保温施工为什么别人说l丝不是没有吸引妹子的能力，而是善于把煮熟的鸭子弄飞了？”女同事暧昧地说：“今晚来我家玩，我再告诉你。”我一听急了：“你先给我解释！”女同事说：“嗯，就是这样。”

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2、国内外指南共识荐达利雷生作为失眠治疗一线药物：

（1）2023欧洲失眠诊断和治疗更新版荐：达利雷生可用于失眠的短期和长期治疗（A级荐）。

（2）2023版中国成人失眠诊断与治疗指南荐：失眠药物治疗选双食欲素受体拮抗剂（A级证据，Ⅰ级荐），50mg达利雷生可改善夜间睡眠和日间功能，日间思睡发生比例低（A级证据，Ⅰ级荐）。

（3）2025中国失眠障碍诊断和治疗指南（2版）荐：双食欲素受体拮抗剂可作为一线药物

达利雷生可以改善成人失眠患者的夜间睡眠和日间功能，具有良好安全（强荐，A级证据）。

（4）2023日本家共识：失眠障碍的治疗策略荐使用食欲素受体拮抗剂和睡眠卫生教育作为治疗失眠障碍的一线治疗。

（5）2023 NICE技术评价指南：达利雷生治疗慢失眠症荐，当失眠认知行为疗法（CBTI）不可用或不适时，可选择将达利雷生作为长期失眠的一线治疗。

3、达利雷生被欧洲指南荐的唯一能改善日间功能的DORAs药物：

（1）DORA（达利雷生）：荐短期使用（≤ 4 周）(A)、多 3 个月 (A)、 在某些情况下可长期使用 (A)。

（2）苯二氮䓬类药（BZ） 和苯二氮䓬受体激动剂（BZRA） ：荐短期使用（≤ 4 周）(A)、在某些情况下可长期使用（超说明书使用），每天使用或好间歇使用 (B)。

（3）褪黑素缓释剂：在 55 岁以上患者中在某些情况下可长期使用，多 3 个月 (B)。

（4）镇静类抗抑郁药（超说明书使用）：低剂量短期使用（≤ 4 周）；应谨慎考虑禁忌症 (B)，如果没有并症，在某些情况下可长期低剂量使用 (B)。

4、达利雷生8h半衰期符人体正常睡眠周期，避免次日残余应。

多剂量药代动力学特征与单剂量给药后相似，无蓄积现象，年龄、别、种族、体型、轻至重度肾功能损害(CG

药品名称/分类

达峰时间tmax (h)

半衰期t1/2 (h)

达利雷生

1-2

8

莱博雷生

1–3

17-19

苏沃雷生

0.5–6

12-15

5、海外Ⅲ期研究结果显示：达利雷生50mg显著改善夜间睡眠与日间功能，实现24h获益。达利雷生50mg治疗3个月与基线比较，患者入睡时间缩短35分钟，减少患者入睡后醒来的时间30分钟，每晚为患者增加总睡眠时间1小时，明显减少日间疲劳，嗜睡，恢复活力。

6、中国Ⅲ期研究结果进一步证实：达利雷生治疗失眠疗好，安全高。达利雷生50mg治疗1个月与基线比较：患者入睡时间缩短35分钟，减少患者入睡后醒来的时间36分钟，每晚为患者增加总睡眠时间50分钟，安全耐受良好，未发现明显次日残余应，停药后无戒断症状，无反跳失眠。

7、达利雷生无耐药、戒断反应症状：达利雷生治疗避免了与GABA能治疗相关的作用，未观察到耐受、戒断症状，且无成瘾证据，滥用风险较低，因此，达利雷生在我国未被列入《精神药品品种目录》管制，无需用精神类处方。

8、达利雷生（科唯可）简明处方信息：达利雷生适用于治疗以入睡困难和/或睡眠维持困难为特征的成人失眠患者，说明书荐剂量为25mg至50mg，每晚服用不得超过1次，睡前30分钟内口服给药，并且距计划觉醒时间剩余至少7小时。